Penicillinet: Mögelsvamp blev mirakelmedicin

I början av juli 1941 landade den brittiske forskaren Howard Florey i största hemlighet i Peoria, Illinois. Med sig hade han ett provrör som han nogsamt vaktat i sitt knä under flygresan – innehållet var en odling som hållits vid liv på olika laboratorier i England ända sedan 1928.

Det handlade om några gram av mögelsvampen Penicillium notatum som snart skulle bli ett vapen i det pågående andra världskriget och på sikt påverka tillvaron för hela mänskligheten.

Bakterier farligaste fienden

Floreys uppdrag var, att med sanktion av den brittiska regeringen, föra svampkulturen till USA – där de nödvändiga förutsättningarna, pengar och forskningskapacitet, fanns för storskalig tillverkning av det ämne som visat sig vara bakteriedödande. Men först måste Florey övertyga amerikanerna om att det hela var möjligt.

Liksom i alla krig genom historien var den farligaste fienden under andra världskriget bakterier. Såväl soldater som civila dukade under i blodförgiftning till följd av sår som infekterats och risken för epidemier i de överbefolkade militära förläggningarna var ofta överhängande.

Howard Florey var övertygad om att penicillin skulle kunna ändra på detta om det gick att göra industri av den mögelsvamp som av en slump hade upptäckts ett antal år tidigare.

Alexander Flemings misstag

Historien tar sin början på St Mary’s Hospital Medical School i London år 1928. Bakteriologen och läkaren Alexander Fleming (1881–1955) hade slarvat med en bakterieodling – locket till plattan där stafylokockerna skulle växa var inte på plats. Odlingen var förstörd, värdelös.

Det var alltid lika irriterande när det uppstod en förorening av mikroorganismer, och Fleming var på väg att slänga plattan när han noterade att det förutom bakterierna han odlade också växte något annat på den. Något som inte skulle vara där. Och runt den okända föroreningen var det tomt.

Så här berättade Fleming när han intervjuades i Världshälsoorganisationens tidning WHO-Nytt i samband med att penicillinets 25-årsdag firades:

”Att en bakteriekultur av ett eller annat slag förorenas av mögel är ingenting ovanligt. Mögelsporer finns överallt i luften, och när man lyfter locket av bakteriekulturen kan det lätt hända, att ett par sporer flyger in. I detta speciella fall blev emellertid resultatet av mögelsporernas påhälsning betydligt mera spännande än det brukar. Det blev ingen vanlig mögelfläck, utan istället började stafylokock-kolonierna inom en radie av två–tre centimeter omkring mögelfläcken att upplösas och försvinna.”

Mögelsvampen Penicillium notatum

Fleming fotograferade den märkliga bakterieplattan med stafylokockerna, den bakterie som infekterade så många sår med ett så förödande resultat – just därför var upptäckten extra intressant. Han lyckades isolera och odla den okända mikroorganismen och kunde konstatera att det var mögelsvampen Penicillium notatum.

Han upprepade det experiment slumpen hade skänkt honom och kunde bekräfta sin första iakttagelse: svampen dödade verkligen stafylokocker! I mikroskopet kunde Fleming följa deras undergång – han förstod att han var något viktigt på spåren.

FÅ POPULÄR HISTORIAS NYHETSBREV – VARJE VECKA!

Under fortsatta experiment, och nu med flera medarbetare, visade det sig att mögelsvampen inte bara tog kol på stafylokocker utan även streptokocker och pneumokocker, även de fruktade dödsbringare. ”Vi har visat att mögelsvampen producerar en mycket kraftfull antibakteriell substans”, skrev Fleming i British Journal of Experimental Pathology.

Däremot bet den inte på vissa andra bakterier, till exempel de som orsakar tyfoid, dysenteri och tuberkulos. Forskarna prövade att ge råttor och möss doser av Penicillium notatum och djuren tog ingen skada. ”Svampen är vidare icke-irriterande och ogiftig”, noterade Fleming.

Penicillin blev namnet

Gruppen döpte ämnet till penicillin och fortsatte arbetet. Fleming var dock inte själv kemist och hade inga stora forskningsresurser till sitt förfogande. Därför gjordes inga försök att ta reda på vad det var i mögelsvampen som dödade bakterier.

Första gången penicillin omnämns i vetenskaplig litteratur är 1929 i British Journal of Experimental Pathology. Flemings slutsats där är mycket modest – han skriver att svampen kunde bli ett hjälpfullt verktyg i laboratorierna när man skulle ”skilja fåren från getterna” i en blandad bakterieodling.

Bristen på resurser och avsaknaden av egen specialistkompetens gjorde att arbetet med penicillinet successivt trappades ned och till slut avstannade helt. Fleming behöll och underhöll dock sin odling av Penicillium notatum.

Howard Florey och Boris Chain

Först sex år senare, 1935, uppmärksammade två etablerade forskare Flemings artikel. De båda var patologiprofessorn Howard Florey och kemisten Boris Chain vid Oxfords universitet. Florey var 37 år, Chain inte mer än 29. Den sistnämnde befann sig i England på flykt undan Nazitysklands judeförföljelser. Gemensamt arbetade de med att systematiskt undersöka ämnen som kan döda bakterier – bland annat testade de Penicillium notatum.

Chain lyckades efter månaders arbete hitta ett sätt att utvinna det bakteriedödande ämnet ur mögelsvampen, men metoden var mycket kostsam och ineffektiv och mycket av ämnet gick till spillo under processen. Det han fick fram var en liten mängd brunt pulver, som de inte ens visste om det skulle fungera.

Resultatet av forskarnas första experiment överträffade dock med råge alla förväntningar – de strödde ett tunt lager av det bruna pulvret på odlingsplattor med bakterier, varpå mikroorganismerna snabbt dog. De spädde ut pulvret – upp till två miljoner gånger (!) – och bakterierna dog lika prompt!

Experiment med stafylokocker

För att undersöka om pulvret var giftigt inte bara för bakterier testades det på försöksdjur, men varken möss, råttor eller kaniner verkade ta någon skada. Så långt var arbetet framgångsrikt, men ett av de nödvändigaste och mest väsentliga försöken återstod: kunde penicillin bekämpa bakteriella infektioner?

Florey injicerade in en dödlig dos stafylokocker i åtta möss. Hälften av dem fick därpå penicillin intravenöst var tredje timme. En spänd väntan följde.

Inom ett dygn hade de fyra obehandlade djuren dött. De andra var drabbade av infektionen, men de dog inte och en vecka senare hade alla utom en mus återhämtat sig. Det var en stor framgång, möjligtvis ett genombrott – forskarna insåg att de kanske skrev medicinhistoria.

Penicillinet utan uppbackning

Den 24 augusti 1940, elva år efter Flemings artikel om Penicillium notatum, publicerade Oxfordgruppen sina första resultat i tidskriften The Lancet, ”Penicillin as a Chemotherapeutic Agent”. Förste författare, som var Florey, lät alla sju medlemmar i teamet stå som undertecknare i alfabetisk ordning – alla skulle ha del av äran, menade han.

Men till forskarnas besvikelse väckte deras rapport inte någon större uppmärksamhet; de hade hoppats att något läkemedelsföretag med stora resurser skulle höra av sig, men så skedde inte. Däremot tog Fleming kontakt med gruppen bara någon dag efter publiceringen. Med sig hade han sin gamla mögelsvampodling, vilken han nästan ceremoniellt och med lyckönskningar överlämnade till sina yngre kollegor.

Första testet på en människa

Forskargruppen gjorde sig redo för nästa avgörande steg, att testa penicillin på en människa. Kemisten Chain hade dock fortsatta problem med framställningen av det bruna pulvret. Metoden var kostsam och det verksamma ämnet försvann snabbt ur kroppen på försöksdjuren. För att vara effektivt måste det injiceras flera gånger om dagen. Teamet insåg att en infekterad patient skulle behöva otroligt stora doser jämfört med mössen – en enda kur skulle kosta en förmögenhet.

Forskarna fortsatte att försöka förenkla och förbättra framställningen, men utan framgång. ”Man kan lika gärna försöka fylla ett badkar när inte proppen är i”, kommenterade Florey när de hade räknat på hur mycket penicillin det skulle krävas för att behandla en vuxen patient. Men det fanns ingen annan väg att gå.

Feberfrossa

Teamet delade upp sig och arbetade dygnet runt och efter några veckor hade forskarna lyckats extrahera ungefär en tesked brunt pulver som de i januari 1941 kunde prova på en människa. Den första försökspersonen var en ung kvinna, svårt cancersjuk och döende, som gav sitt tillstånd till experimentet. Det var inte en behandling utan snarare ett test – var penicillinet giftigt?

Resultatet var förfärande. Kvinnan drabbades av snabbt stigande feberfrossa. Tillståndet avklingade dock och hon återhämtade sig. Senare kunde en medlem i teamet, Edward Abraham, visa att reaktionen berodde på orenheter i drogen, inte penicillinet i sig.

Infekterad polis blev bättre

Drygt en månad senare, den 12 februari 1941, testade forskarna för första gången penicillinet på en bakterieinfekterad person. Patienten, Albert Alexander, en 43-årig polis, hade skrapat sig i munnen med en tagg från en ros och låg nu för döden. Ansiktet hade variga sår, han hade hög feber, lunginflammation och blodförgiftning. Forskargruppen antog att han var smittad av både stafylokocker och streptokocker. Från djurförsöken visste de att deras pulver var högeffektivt mot båda bakteriestammarna.

Teskeden de hade skulle räcka till ungefär tre dagars behandling enligt deras beräkningar. Pulvret löstes upp i koksalt och ett intravenöst penicillindropp sattes.

Efter två dygn vände tillståndet för historiens förste egentliga penicillinpatient. Febern gick ned, varbölderna i ansiktet minskade i storlek och allmäntillståndet förbättrades. Allt gick precis som forskarna hade hoppats – inledningsvis. För sedan började penicillinet ta slut.

Att penicillinet snabbt lämnade kroppen hade teamet insett vid djurförsöken. Forskarna visste också att mycket av medlet kom ut via urinen. Gruppen började därför återvinna penicillin från Albert Alexanders egen urin.

Bristen på penicillin

En av dem som cyklade mellan sjukhuset Radcliffe Infirmary, där Alexander vårdades, och universitetets laboratorium var Floreys hustru Ethel Florey. Men efter fem dygn var penicillinet oåterkalleligen slut och patientens tillstånd försämrades. Albert Alexander dog en månad senare, den 15 mars 1941. Likväl hade experimentet lyckats. Penicillinet var verksamt mot infektioner hos människa – så länge behandlingen pågick hade ju patienten blivit bättre.

Ett nytt försök, med nytt framställt pulver, gjordes med en annan patient – men även denne förlorades när medlet tog slut. Den tredje patienten, en 14-årig pojke med ett infekterat operationssår, blev den första fullständiga framgången. Han behandlades med såväl nyproducerat som återvunnet penicillin från de två första avlidna patienternas urin och botades från sin livshotande blodförgiftning.

De följande tre patienterna var också barn – ett var endast sex månader – och alla blev botade från sina sårinfektioner. Det var inte av känslomässiga skäl som forskarna behandlade barn, utan av praktiska – barn krävde lägre doser penicillin än vuxna.

Florey vände sig till USA

Resultaten av behandlingarna publicerades i The Lancet i augusti 1941. Men trots framgången började ett tvivel gnaga hos forskarna, att penicillinet inte var lösningen på de livsfarliga bakterieinfektionerna trots allt – tillverkningen var alltför omständlig och dyr.

Utanför sjuksalarna rasade kriget. Tysklands terrorbombningar av brittiska städer hade pågått i ett halvår. Många civila dog, än fler skadades och på den europeiska kontinenten var antalet offer i det närmaste oräkneligt. Behovet av ett effektivt medel mot infekterade sår var sannolikt större än någonsin.

Florey hade kontaktat flera engelska läkemedelsbolag och föreslagit samarbeten, men ingen hade nappat. Företagen var antingen upptagna av krigsproduktion eller förstörda av fientligt bombardemang. Efter långa diskussioner beslöt forskargruppen till slut att vända sig till USA. Skulle världen någonsin få tillgång till penicillin krävdes en satsning av väsentligt mycket större dimensioner än vad Oxforduniversitetet och ett Storbritannien utsatt för tyska bombanfall mäktade med.

Till USA med Flemings mögelsvamp

Howard Florey och Norman Heatley, en annan av de tidiga medlemmarna i gruppen, gjorde resan över Atlanten i ett litet propellerplan i början av juli 1941. De planerade rutten så att de så länge som möjligt kunde flyga i mörker – kriget gjorde uppdraget farligt och den ljusa sommarnatten innebar en extra risk. Med sig ombord hade de Flemings mögelsvampsskultur. Förhoppningen var att amerikanerna med hjälp av den skulle lyckas få igång tillverkningen av penicillin i industriell skala.

De båda forskarna mottogs väl på Northern Regional Research Laboratory i Peoria, Illinois, och direkt efter Floreys första föredragning fattades det beslut om att starta ett penicillinprojekt. Florey reste snart vidare till läkemedelsföretag i USA och Kanada för att övertala dem om att på olika sätt delta i projektet. Heatley stannade kvar i Peoria och deltog i utvecklingsarbetet.

I början var svårigheterna nästan övermäktiga, men Florey var envis och övertygande och efterhand blev framställningsmetoderna alltmer sofistikerade. När projektet var som störst deltog 35 institutioner på båda sidor av Atlanten: universitet, regeringsorgan, forskningsfonder och läkemedelsföretag.

Största läkemedelssatsningen i världen

Penicillinprojektet brukar beskrivas som den största enskilda läkemedelssatsningen i världen någonsin – alla inblandade insåg hur viktigt det var och vad som stod på spel. När USA gick med i andra världskriget dagen efter japanernas attack mot Pearl Harbor den 7 september 1941, tillsköts ytterligare stora summor statliga medel till projektet. Det handlade om att spara allierade soldaters liv.

Arbetet gick framåt men fortfarande för långsamt. För läkemedelsföretaget Pfizers räkning deltog John L Smith, som konstaterade att ”möglet är temperamentsfullt som en operasångare.”

Penicillium chrysogeum strålades

Forskarna började nu systematiskt analysera andra sorters mögelsvamp och det stora genombrottet kom 1943, när de undersökte Penicillium chrysogeum, en släkting till Flemings Penicillium notatum. Skillnaden var att den förra producerade tvåhundra gånger mer penicillin.

Genom att utsätta den för mutationsdrivande röntgenstrålar ökade kapaciteten till tusen gånger mer än de första odlingarna av Penicillium notatum. Nu var industriell produktion enbart en fråga om att bygga ut kapaciteten och snart odlades svampen i enorma jäskar med 45 000 liter näringsvätska bestående av majsmjöl och mjölksocker.

Parallellt fortsatte utvecklingsarbetet och testerna av läkemedlet på försöksdjur och infekterade patienter. Efter en våldsam brand på en nattklubb i Boston där många blev allvarligt brännskadade gavs penicillin för första gången i större skala och i förebyggande syfte, inte för att bekämpa en pågående infektion utan för att förhindra att en sådan skulle uppstå. Resultatet var övertygande positivt.

All penicillin gick till arméerna

Dygnet runt pågick arbetet med det nya läkemedlet på olika håll i USA. Att producera penicillin var ett prioriterat mobiliseringsarbete och det bestämdes att medicinen skulle vara exklusivt reserverad för de allierades stridsstyrkor så länge kriget pågick.

Och tillverkningen ökade snabbt: 1943 producerades fem miljarder enheter penicillin i månaden, året därpå var siffran 300 miljarder enheter, tillräckligt för drygt en halv miljon behandlingar. De allierade militärläkarna, befälen och kanske många av soldaterna som deltog i invasionen av Normandie på D-dagen den 6 juni 1944 visste att alla som skulle behöva en penicillinkur kunde få det.

Civila vädjade om penicillin

Industrin och myndigheterna i USA försökte förhindra att ryktet om ”mirakeldrogen” skulle komma ut och nå allmänheten, men nyheten var för bra för att det skulle lyckas. I oktober 1943 kunde man till exempel läsa i New York Herald Tribune om hur civilpersoner vädjade till myndigheterna om att få en penicillinkur. I undantagsfall beviljades en sådan men först när allt annat hade prövats utan framgång.

”Käre mister President”, skrev en kvinna från Baltimore till president Roosevelt i november 1943. ”Jag förstår att ni är upptagen av kriget men kan ni ge mig några minuter och läsa mitt brev. Min make är i stort behov av den nya drogen penicillin. Jag har två söner som båda har stupat i kriget. Jag gav Uncle Sam två söner, kan inte ni rädda min make genom att ge honom penicillin.”

Media följde enskilda patienter med dramatiska rubriker som ”Utan drogen bara sju timmar kvar att leva.” I pressen publicerades instruktioner om hur man själv kunde tillverka penicillin hemma i köket.

Kan ha påverkat krigsutgången

Medicinhistoriker är överens om att penicillinet räddade tusentals allierade soldaters liv – en beräkning säger att tio till femton procent fler av de krigsskadade skulle ha dött utan det – och än fler från stympande amputationer. Många menar att läkemedlet därmed sannolikt påverkade krigsutgången.

Först efter kriget kom det ut på marknaden så att även civila personer kunde köpa det, men tillgången var på många håll knapp under flera år. I filmklassikern Den tredje mannen från 1949, med Orson Welles i huvudrollen, skildras till exempel svarta börshandel med penicillin i det efterkrigstida Wien.

I Sverige krävdes det ännu i slutet av 1940-talet tillstånd av länsläkaren om en enskild doktor ville skriva ut ett recept på läkemedlet. Som så många gånger tidigare knöts stora förhoppningar till den nya undergörande drogen.

Resistenta bakterier

Plötsligt fanns det möjlighet att bota människor som drabbats av sår- och brännskador, lunginflammation, bakteriell hjärn- och hjärnhinneinflammation, difteri, stelkramp, syfilis och gonorré. Penicillinet, med sina modernare efterföljare, räddade och räddar årligen hundratusentals liv.

Därmed trodde vi att kampen mot infektionssjukdomarna var vunnen, att mögelsvampen var oövervinnerlig. Men den evolutionära kapprustningen mellan infektionsframkallande bakterier och oss var långt ifrån över. Bakteriernas resistensutveckling, trots allt fler bakteriedödande läkemedel, gör att vi än i dag har infektioner som är mycket svåra, i sällsynta fall omöjliga, att besegra.

Publicerad i Populär Historia 9/2015